Для любой проблемы всегда легко найти решение: простое, достижимое и... ошибочное.
Инициатор и руководитель проекта по моделированию организма C. elegans рассказывает, как и зачем учёные создают компьютерные модели живых существ. (Выдержка из интервью)

- Андрей, расскажите, чем занимается нейрокибернетика?
- Нейрокибернетика - это научное направление, которое изучает принципы работы и закономерности процессов управления в живых нервных системах на всех уровнях иерархии.
Основным методом нейрокибернетики является математическое моделирование.

- Какова цель проекта?

- Цель - создание первого в мире виртуального организма, управляемого электронной копией его биологической нейронной сети. На примере этого простого организма мы хотим выяснить, даёт ли копия нервной системы, построенная на основе коннектома организма (совокупности данных, описывающих все его нейроны и межнейронные связи), такое же поведение в ряде тестовых ситуаций, как и оригинал; насколько близко к реальности наше понимание принципов, в соответствии с которыми функционируют нейроны и нейронные системы, нет ли необходимости существенно пересматривать концепцию.

- Почему именно нематода C. еlegans?


- По большому счёту, у нас не было выбора. C. elegans - единственный на сегодняшний день организм, для которого известен весь или почти весь коннектом - совокупность нейронов, межнейронных и нейро-мышечных связей, клеток-сенсоров и ряда параметров, описывающих эти системы. Других столь же изученных в этом плане организмов просто нет. Нобелевский лауреат 2002 года Дж. Сальстон, получивший премию как раз за работу в этой области, недаром сказал о нём: "Когда мы разгадаем червя - мы поймем жизнь".

Что касается биологических характеристик объекта, они тоже во многом уникальны. C. elegans - свободноживущая почвенная нематода, маленький червячок длиной около миллиметра. Короткий жизненный цикл, период взросления, исчисляемый несколькими днями, сделал его чрезвычайно удобным для исследований в области генетики.

В 1998 году был секвенирован геном C. elegans. Также заслуженное внимание на него обратили и нейробиологи. Началом крупномасштабного исследования нервной системы C. elegans можно считать работу "The pharynx of Caenorhabditis elegans" (Albertson&Thomson, 1976), посвящённую изучению головного нервного узла C. elegans, и "The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis elegans" (White et al., 1986), итогом которых явилось получение экспериментальных данных о большинстве нейронов и межнейронных связей.

Как оказалось, нервная система у всех особей одного пола идентична: 302 нейрона, около семи тысяч межнейронных соединений, 95 мышечных клеток и несколько десятков сенсорных клеток разного типа. Ещё одно существенное достоинство этого организма в плане моделирования - прозрачность в оптическом диапазоне.

- Почему прозрачность - достоинство?

- Более сложные организмы имеют свойство надёжно защищать свою центральную нервную систему. У всех позвоночных мозг скрыт внутри черепной коробки, а насекомые и ракообразные обзавелись прочным внешним каркасом. Всё это не позволяет наблюдать их мозг, особенно под микроскопом, непосредственно в живом организме. Зато у C. elegans - пожалуйста. Существуют сотни микрофотографий отдельных нейронов, их отростков, мышечных клеток и так далее.

- Как работает нервная система нематоды?


- До 1990 года никто не рассматривал всерьез способность C. elegans к пластичности поведения и использование опыта для обучения, однако затем в результате ряда работ мнение учёных на этот счёт значительно поменялось. Начиная с первой работы, посвящённой обучению и памяти у C. elegans, было показано, что нервная система этой нематоды не является столь неизменной в ходе жизни организма, как поначалу казалось. Напротив, оказалось, что она спроектирована природой как миниатюрный, но при этом идеально отточенный механизм для извлечения опыта, запоминания и обучения на основе сигналов от механо-, хемо- и терморецепторов, посредством которых нематода воспринимает окружающую среду.

Недавно было также обнаружено, что, несмотря на отсутствие глаз, C. elegans реагирует на изменение освещённости, и учёные даже обнаружили несколько нейронов, связанных с обработкой этих сигналов. Нематода может обучаться: приближаться или, наоборот, избегать источников вкуса, запаха или изменений температуры, которые на основе прежнего опыта позволяют прогнозировать наличие или отсутствие еды. Также червь проявляет ассоциативные формы обучения, такие, как выработка классического и дифференцированного условного рефлекса, и обладает способностями к краткосрочной и долгосрочной памяти (Catharine H. Rankin. Current Biology. 2004).

В соответствии с текущими представлениями считается, что нервная система любой взрослой особи одного из полов неизменно содержит 302 нейрона и образования новых, даже в результате обучения, не происходит. Однако эти наблюдения не исключают образования новых межнейронных связей и перенастройки параметров уже существующих. Как именно это происходит, ещё предстоит выяснить, как посредством экспериментальной работы, так и с помощью компьютерного моделирования.

Данные о структуре нервной системы, используемые в симуляторе, соответствуют взрослой особи, которая была подвергнута оцифровке, и должны содержать в себе все базовые поведенческие программы, в соответствии с которыми виртуальный C. elegans должен вести себя правдоподобно. Однако описанные выше способности к обучению "заработают" только в том случае, если удастся выявить стоящие за ними механизмы и дополнить ими модель.

- Достаточно ли смоделировать только нервную систему?

- Создать модель "нервной системы в вакууме" совсем не так интересно и плодотворно, как смоделировать одновременно совокупность взаимосвязанных систем - нервной, мышечной и сенсорной на базе гибкого каркаса тела, помещенного в виртуальное окружение - физический симулятор.

Это позволит нервной системе получать от окружения реалистичный сенсорный ввод, меняющийся в ответ на действия самого червя, которые будут осуществляться в результате активности мышечной системы, управляемой в свою очередь нервной системой. А с помощью модуля 3D-визуализации исследователи могут наблюдать как саму нейронную и мышечную активность в мельчайших деталях, так и ее результат - поведение виртуальной нематоды.

Над исследованием и моделированием различных систем C. elegans работают многие серьёзные лаборатории США, Европы, Японии. Однако именно так, как у нас, задача поставлена впервые. Мы попытались объединить все уже имеющиеся данные в единый многофункциональный программный комплекс. Успешное выполнение проекта позволит получить новые знания о механизмах работы нервной системы как целого, так и детально, на уровне отдельных нейронов, изучить принципы организации функциональных блоков биологических нейронных сетей, которые в перспективе могут быть использованы для проектирования искусственных нейронных сетей нового поколения.

- Какие вычислительные мощности и программное обеспечение вы используете для моделирования?

- Пока для полноценной работы симулятора хватает мощного персонального компьютера, хотя видно, что по мере дополнения системы большими объёмами новых данных этот баланс может быть нарушен. Если быстродействия не будет хватать, есть пути для оптимизации и распараллеливания.

Что касается программного обеспечения, арсенал достаточно прост. Собственно симулятор, как физический, так и нейронный, разработан самостоятельно и реализован на языке C++ с использованием стандартной библиотеки STL; вся 3D-визуализация реализована с помощью технологии OpenGL, что позволяет запустить программный комплекс под той или иной операционной системой с минимальной адаптацией кода.

- Что "умеет" созданная вами нематода?


- Мы предложили оригинальную схему гибкого каркаса тела нематоды, повторяющего форму биологического прототипа, оптимизированную для крепления мышечных клеток в тех же позициях, в которых они расположены у реального червя. Мы первые предложили 3D-модель мышечной системы C. elegans, в которой каждая мышечная клетка (из 95) реального организма будет иметь свой аналог.

Геометрические и механические свойства воспроизведены максимально точно, включая позиции нейронов и архитектуру связей между ними.

Для этого есть ряд существенных причин. Из-за особенностей строения нейронов C. elegans для их моделирования требуется учитывать в расчётах реальные пути соединений между нейронами, изменение сигнала вдоль них и время его распространения. Наша концепция удовлетворяет этим требованиям и предоставляет идеальный способ визуализации структуры межнейронных соединений, включая нелинейные участки и области ветвления, а также отображения динамики нейронной активности.

Для этого линейное соединение между каждой парой нейронов будет заменено на ряд последовательных сегментов, задаваемых системой промежуточных точек, которые будут повторять ход реального соединения. Каждая такая точка одновременно будет выполнять роль "передаточной станции" для расчёта затухания сигнала и обеспечения необходимой задержки по времени, а также в соответствующей ситуации может стать точкой ветвления.

Данные для внесения информации такого рода в модель в основном извлекаются из микрофотографий нейронов, что является трудоёмким процессом. Один из этапов в рамках этой задачи нам удалось максимально упростить посредством создания визуального 3D-редактора нейронной сети.

В результате нам пока удалось "запустить" лишь около 10-15 процентов всей нервной системы, преимущественно относящейся к вентральному нервному корду (брюшной нервной цепочке), управляющему мышечной системой и обеспечивающему базовую двигательную активность (синусоидальное поступательное движение вперед или назад).

Мы уже можем наблюдать реалистичное поступательное движение вперёд, его смену на противоположное движение при касании преграды (пока посредством искусственного переключения фазы синусоидального сигнала, подаваемого на мышцы).

Ещё наша нематода "умеет" поворачиваться на 90° и продолжать движение вдоль препятствия. Более сложные движения и поведенческие паттерны (изменение скорости или направления, повороты, поисковое поведение, реакция избегания раздражителя и т.д.) достигаются при участии дополнительных сигналов из головного нервного ганглия, до полноценной работы которого в рамках модели ещё далеко.

Возможность реализации сенсорной системы заложена в симулятор и запланирована, однако пока это одна из наиболее сложных частей задачи, так как практически неизвестна кодировка сигналов от рецепторов. Необходимы подробные консультации со специалистами, изучающими нервную активность этой нематоды экспериментально. Над налаживанием контактов и сотрудничества с исследовательскими группами, работающими в этой области, мы сейчас тоже работаем.

- Каким будет следующий шаг?

- Несмотря на серьёзный задел, даже для полного моделирования нервной системы C. elegans потребуется ещё немало поработать. Прежде всего, необходимо развивать методологию моделирования биологических нейронных сетей и уточнять и усложнять модели нейрона и межнейронных соединений и взаимодействий. Это будет происходить по мере продвижения проекта и получения новой информации, в том числе в результате сотрудничества с коллегами, изучающими нервную систему C. elegans экспериментально. Кроме того, мы планируем улучшить программный инструментарий для обеспечения высокой эффективности работы со средой моделирования.

Следующий шаг - последовательная настройка, изучение и "отладка" отдельных фрагментов нейронной сети, в том числе на основе опубликованной информации об исследовании или моделировании этих фрагментов, которую ранее было невозможно проверить на практике из-за отсутствия действующей модели организма.

Несмотря на то что архитектура нейронной сети C. elegans известна, многие механизмы её работы до сих пор не объяснены. Для некоторых фрагментов нервной системы существуют предполагаемые объяснения их механизмов действия и теоретические модели, а для многих и вовсе отсутствуют. Все они требуют проверки, которая может быть проведена как раз с помощью многофункциональной интерактивной среды моделирования, созданию и использованию которой посвящён наш проект.

Если мы сможем всё это сделать, далее мы планируем ввести в модель известные данные, касающиеся сенсорной системы, и подключить её к нервной системе.

- Какие ещё интересные исследования ведутся в этой области?

- Один из наиболее масштабных проектов - The Blue Brain Project, начатый в 2005 г. с моделирования фрагмента неокортекса (новая кора головного мозга, отвечающая за высшие нервные функции) крысы, построенного на результатах 3D-оцифровки 10000 нейронов и 3•107 синапсов реальной нервной ткани.

Для накопления этой информации потребовалось пятнадцать лет кропотливой экспериментальной работы. Исследователи успешно завершили эту фазу и перешли к следующей - моделированию фрагмента неокортекса человека. Это очень смелый, амбициозный проект, однако многое здесь пока непонятно. Например, не всё ясно с входной и выходной информацией, поступающей в этот фрагмент, непонятна роль связей неокортекса с другими отделами мозга, которые пока отсутствуют в симуляции. Неясно также, как в таких условиях понять, правильно работает этот фрагмент или нет.

Существующий на данный момент в виде модели фрагмент мозга человека эквивалентен примерно 1/10000000 части целого мозга. Таким образом, здесь мы видим попытку подойти к проблеме изучения принципов работы нервной системы с другого конца: вместо моделирования простейшего существа, наоборот, взяться за самую сложную существующую нервную систему, но смоделировать малый ее фрагмент.

Среди важнейших достижений стоит отметить разработанную в 2007 г. в Массачусетском технологическом институте технологию оцифровки структуры нервной ткани с высоким разрешением (MIT Technology Review).

Есть ещё один подход к этой же проблеме, разработанный в 2010 г., называется он Array Tomography. По словам авторов, это "новый высокопроизводительный метод, предоставляющий беспрецедентные возможности для визуализации молекулярной архитектуры живой ткани при высоком разрешении". Он включает в себя следующие основные этапы: автоматическое выполнение ультратонких срезов ткани; создание массивов срезов, лежащих последовательно в одной плоскости; окрашивание препаратов и получение их изображений; компьютерная реконструкция трёхмерного изображения и затем пространственный (volumetric) анализ получившихся изображений.

Значительный интерес также представляет недавняя работа, опубликованная в октябре 2010 г. в журнале Nature. Ученые из Salk Institute for Biological Studies (San Diego, California) разработали систему, позволяющую одновременно отслеживать нейронную активность выходного слоя сетчатки по нескольким сотням каналов, реализованных в виде матрицы. Эта матрица обеспечивает как весьма высокое пространственное разрешение, сравнимое с размером одиночного нейрона, так и разрешение по времени, позволяющее за секунду осуществлять более десяти миллионов записей.

С помощью стимулирования места входа сигнала и скоростного считывания места выхода удалось определить схему подключения клеток и всю структуру нейронной сети глаза, формирующей визуальное восприятие мира. Это позволило исследователям воссоздать полную картину обработки информации на пути от попадания света на клетки сетчатки глаза до её поступления к волокнам зрительного нерва, ведущим к мозгу.

- А если мыслить глобально, к чему ведут исследования, которыми вы занимаетесь?

- В результате работы над проектом планируется изучить, проанализировать и воспроизвести нейронные механизмы C. elegans, лишь малая часть которых на сегодняшний день понята и объяснена, выяснить, возможно ли на основе современных моделей биологического нейрона получить поведение "виртуального" организма, близкое к оригиналу, и тем самым заложить фундамент для моделирования и изучения нервной системы значительно более сложных существ.

Вероятно, в результате изучения и анализа принципов работы нервной системы на разных иерархических уровнях удастся выявить устойчивые функциональные нейронные паттерны, которые в перспективе могут быть использованы для проектирования искусственных нейронных сетей нового поколения, основанных на биологических прообразах. Таким образом, проект может представлять значительный интерес для областей науки, связанных с нейробиологией, кибернетикой и искусственным интеллектом.

Ещё более глобальные размышления могут носить лишь характер прогноза и относятся скорее к области научной фантастики. Центральной целью исследований в рассматриваемой нами области является разработка научно-технологической базы, достаточной для того, чтобы создать действующую цифровую копию человеческого мозга, функционирующую и обладающую сознанием, как и оригинал.

Дальнейшие перспективы оценить сложнее, однако если принять возможность существования личности человека в цифровом виде, то это автоматически приводит к возможности неограниченной продолжительности жизни, решению проблемы "телепортации", которая в этом случае сведётся к копированию "электронного мозга" по сети в нужную точку планеты (а значит, одновременно решается проблема пробок наравне с угрозой истощения запасов топлива), и возможности неограниченного увеличения интеллектуальных возможностей посредством рукотворной модификации архитектуры собственного мозга наиболее одарёнными его обладателями или специализированными фирмами.

Источник: Журнал "Компьютерра"